Im Gegensatz zu vielen anderen Kirchen ist der Ursprung der Lorenzkirche weitgehend bekannt. Gestiftet 1138 durch den Mainzer Vitztum Giselbert wurde sie um 1140 erbaut. Die ältesten erhaltenen Urkunden der Lorenzkirche belegen diesen Vorgang. Seit ihrer Gründung war St. Lorenz Pfarrkirche. Schutzpatrone sind der Hl. Laurentius, auch Namensgeber der Kirche, und der Hl. Wenzeslaus. Statuen der beiden großen Heiligen findet man am Südportal der Kirche.

Vom ursprünglich romanischen Bau ist fast nichts mehr erhalten, Ende des 13. bzw. Anfang des 14. Jahrhunderts erfolgte der Aufbau der Kirche im gotischen Stil. Der quadratische Turm und Teile der Westwand sind letzte Zeugnisse dieser Epoche. Der große Stadtbrand von 1413 verschonte auch die Lorenzkirche nicht, sie brannte fast vollständig ab. Beim folgenden Wiederaufbau wurde die Kirche zur Nordseite erweitert, wodurch ein nun zweischiffiger Kirchenbau entstand. Durch eine umfangreiche Restaurierung von 1888 bis 1893 erhielt die Kirche ihre bis heute erhaltene äußere bauliche Form. Die Ostwand wurde durchbrochen und eine polygone Apsis angebaut. Eine spätgotische Tür im östlichen Teil der Nordwand bildet den Zugang zu der 1925 errichteten Sakristei.

In Folge der Empfehlungen des II. vatikanischen Konzils wurde der Kirchenraum den neu geschaffenen Gegebenheiten angepasst.

1978 fanden in der Lorenzkirche die ersten Friedensgebete in der damaligen DDR statt. Die Kirche war 1989 auch Ausgangspunkt einer ersten Demonstration von ca. 70 Menschen zur Andreaskirche, die sich direkt gegenüber des Sitzes der Bezirksverwaltung des Ministeriums für Staatssicherheit (MfS) befand. Aus diesem Zug entwickelten sich später die Donnerstagsdemonstrationen in Erfurt, die schließlich zur Friedlichen Revolution und in deren Folge zur Wiedervereinigung Deutschlands führten.

Seit Januar 2017 befindet sich im ehemaligen Pfarrhaus der Lorenzgemeinde das zentrale Büro der neuen Innenstadtpfarrei St. Laurentius. St. Lorenz ist einer der Kirchorte dieser neuen Pfarrei.